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使用人类直接芯片的辐射研究为未来提供了希望

第一作者Sasan Jalili-Firoozinezhad说:“当癌症患者接受特定器官的放射治疗时,其他器官也受到影响,主要是骨髓,肺和肠。显示的是小肠中正常的,未损伤的绒毛状突起。学分:哈佛大学Wyss研究所

切尔诺贝利。三英里岛。福岛。核电厂事故可能造成大规模破坏,并使工人和平民暴露于危险的辐射水平,导致癌症遗传突变和死亡。虽然受核事故影响的总人数很少,但全世界每年有数百万癌症患者接受放射治疗,虽然剂量较低,但仍可导致有害的累积副作用。

因为将健康人暴露于辐射以进行临床试验是不道德的,寻找可以减轻辐射照射影响的药物的努力一直局限于动物研究,动物研究是众所周知的一种特定药物如何在人体内表现不佳的预测因子。现在,来自哈佛大学Wyss生物启发工程研究所,Superior SuperiorTécnico研究所(葡萄牙IST),波士顿儿童医院和哈佛医学院(HMS)的研究人员已经发表了一项研究,使用一种片上器官(器官Chip)模型揭示肠道血管细胞可能在辐射诱导的肠道损伤中起重要作用,并且证实潜在的辐射防护药物二甲基恶唑酰甘氨酸(DMOG)抑制肠道对放射损伤的反应。结果在细胞死亡和疾病中报道。

人类肠道片上的肠上皮当未经处理时突出了正常的绒毛状突起(左侧),当芯片暴露于8Gy的辐射(中间)时突然破裂,并且被保护对抗DMOG的辐射损伤(右侧)。学分:哈佛大学Wyss研究所

第一作者Sasans Jalili-Firoozinezhad说:“当癌症患者接受特定器官的放射治疗时,其他器官也受到影响,主要是骨髓,肺和肠,”Wyss研究所的研究生和葡萄牙IST生物工程和生物科学研究所。 “肠道内的辐射导致上皮细胞的微绒毛突起缩回,导致营养吸收不良,通过正常肠道屏障渗漏,并破坏有益的微生物群。我们想看看我们是否可以在我们的Gut Chip上复制这种反应,然后用DMOG反转它。“

肠道芯片是由透明的柔性聚合物组成的微流体装置,其包含由多孔细胞外基质膜分开的两个平行的微通道。一个通道涂有人类肠上皮细胞,另一个通道模拟血管壁。通过两个通道灌注细胞培养基,并且定期将吸力施加到芯片内的侧室以周期性拉伸组织,模拟蠕动将食物移动通过肠道的运动。在这些条件下,上皮细胞自发形成肠绒毛状结构和表面微绒毛,这增加了细胞的表面积以进行营养交换,就像它们在活肠中一样。

当研究人员将肠道芯片暴露于已知会引起人类胃肠道作用的8格雷辐射剂量时,他们观察到内皮细胞和上皮细胞的几种细胞损伤标志物的增加:凋亡(或细胞死亡),代的活性氧(ROS或自由基),双链DNA断裂,细胞膜中脂质的降解以及微绒毛结构的丧失,以及邻近细胞和粘膜之间的连接处的破坏,所述连接保护肠壁来自细菌和毒素。

有趣的是,就ROS产生,脂质降解和DNA断裂而言,血管通道中的内皮细胞对辐射的响应比肠道中的上皮细胞更强。此外,内皮细胞在暴露24小时后经历了高峰凋亡水平,而在48小时时上皮细胞受到最大打击,表明内皮对辐射更敏感。

当科学家在仅包含上皮细胞的芯片上重复实验时,他们观察到辐照的细胞对辐射没有典型的反应:它们的微绒毛没有钝化,它们的粘膜屏障没有被破坏,它们的细胞屏障保持功能,并且他们有较低的ROS产生量。这一令人惊讶的结果表明,内皮细胞在辐射损伤中观察到的胃肠损伤中起关键作用。

“这一发现有助于解释为什么其他不包括内皮细胞的人类肠道模型通常不能模拟肠道对辐射损伤的反应,”Oren Levy博士,工商管理硕士,论文和工作人员的合着者Wyss研究所的科学家。 “需要更多的研究来证实内皮细胞和上皮细胞反应之间的联系,但是我们认为由内皮细胞损伤产生的ROS将被证明是上皮细胞损伤背后的推动力,并且这可能成为未来抗辐射的目标疗法。”

研究小组接着将肠道芯片暴露于DMOG,这种化合物在辐射前通过增加保护性蛋白质HIF-1α和HIF-2α的产生而显示出防止大鼠辐射损伤。他们观察到,DMOG预处理显着降低了上皮细胞和内皮细胞的凋亡,ROS生成和脂质降解,肠渗透性和肠上皮细胞的微绒毛损伤,这在人类组织中从未被证实过。

“现在我们已经成功地在人体器官系统中测试了潜在的候选药物,我们的目标是通过生理学模拟肠道中的辐射损伤来使用此芯片来识别新的辐射防护药物,”Jalil-Firoozinezhad说。

虽然这项研究使用了一系列无限复制的Caco-2人类肠道细胞,但肠道芯片的新一代使用直接从患者身上取得的原始人类肠道细胞。 “这项技术的未来的宏伟愿景是将不同的器官芯片连接成完全个性化的芯片上芯片模型,在那里我们可以从患者体内取出细胞,并测试哪些药物能最好地保护所有器官辐射,无论是来自核事件的更高剂量还是来自脱靶癌治疗的更低剂量,“Levy说。

“这项研究标志着一个重要的进步,使我们更加接近实现我们为每个可以帮助预测和预防疾病的主要器官系统创建临床相关芯片的目标,重要的是,它满足了更多与人类相关的辐射毒性模型的长期需求可用于开发适当的对策疗法,这是美国食品和药物管理局(FDA)在资助我们的工作时提出的挑战,“Wyss创始主任Donald Ingber博士,医学博士,博士,同时也是Judah Folkman HMS血管生物学教授和波士顿儿童医院血管生物学项目教授,以及哈佛大学John A. Paulson工程与应用科学学院(SEAS)生物工程学教授。

该研究的其他作者还包括Wyss研究所的高级科学家Rachelle Prantil-Baun博士,波士顿儿童医院和HMS的血管生物学项目和外科部的研究员Amanda Jiang; Ratnakar Potla,博士,M.B。,波士顿儿童医院和HMS的血管生物学项目和外科部研究员;波士顿儿童医院和HMS外科讲师Tadanori Mammoto博士,博士, Wyss研究所高级研究科学家James Weaver博士; Wyss研究所成像核心技术员Thomas Ferrante;奥斯汀得克萨斯大学助理教授Hyun Jung Kim博士; Joaquim Cabral博士,里斯本大学生物医学工程教授。

这项研究得到了美国FDA,哈佛Wyss生物启发工程研究所和葡萄牙科技大学的支持。

出版物:Sasan Jalili-Firoozinezhad等人,“Modeling a radiation injury-induced cell death and countermeasure drug responses in a human Gut-on-a-Chip”Cell Death and Disease volume 9,商品编号:223(2018)doi :10.1038 / s41419-018-0304-8

来源:Lindsay Brownell,Wyss Institute Communications